Una cassa di monete rinvenuta in località Venera testimonia l'insediamento dei Romani, cui si deve probabilmente il nome del paese, dal latino "sanguinis", sangue, con riferimento a cruenti battaglie combattute nella zona strategicamente importante. Si pensa anche ad una variazione di "sanguana", pianta dalle bacche rosse anticamente diffusa nella Bassa. Nonostante sia fortificata e munita di castello, la cittadella viene nel 1232 devastata dai mantovani.
Governata successivamente dagli Scaligeri e assegnata in feudo a Jacopo dal Verme, nel 1377 è da quest'ultimo ceduta al capitano di ventura Gentile della Lionessa, che la suddivide fra le tre figlie, spose rispettivamente di un nobile Lion di Padova, di un Venier di Venezia e di un Martinengo di Brescia, legittimi proprietari del territorio fino al '700.
Si succedono le dominazioni nel 1433 della Serenissima Repubblica di Venezia e nel 1483 di Ludovico Sforza, mentre il castello subisce ripetuti saccheggi, fra cui nel 1509 da parte delle truppe fedeli all'imperatore d'Austria e nel 1511 da parte dei francesi. Nel 1751, per testimoniare in un processo, sosta a Sanguinetto Carlo Goldoni. Contro gli austriaci combatte nella zona alla fine del secolo, rischiando la vita, Napoleone Bonaparte, in visita al paese anche alla vigilia della sua incoronazione.
Il 15 settembre 1810 pernottano all'albergo della "Posta" i poeti Ippolito Pindemonte, Alessandro Verri e Perticari. Sanguinose le battaglie risorgimentali fra austriaci, francesi, esercito piemontese e spagnoli. Anche Garibaldi a metà '800, ospite a Palazzo Betti, e Francesco Giuseppe, alla fine dello stesso secolo, transitano nella zona.